新辅助治疗组合根治性膀胱切除术（RC）是肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的标准治疗模式。临床中患者多有保留膀胱的意愿，而RC创伤大，术后并发症较多，尿流改道对患者的心理产生负面影响，总体来说RC不可避免的会降低患者的生活质量1。保留膀胱综合治疗成为不愿意接受或不适合行根治手术MIBC患者的一种替代治疗方案。“Neo解泌”栏目旨在分享泌尿肿瘤医生在膀胱癌新辅助治疗中的临床体悟，增进对于新辅助治疗的经验交流。本期栏目，医脉通邀请安徽医科大学第二附属医院的闵捷教授进行膀胱癌病例分享，并邀请安徽医科大学第二附属医院于德新教授进行点评，以飨读者。
病例提供者
闵捷 教授
副主任医师 医学博士
安徽省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员
安徽省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会膀胱癌学组委员
中国康复医学会产后康复分会泌尿外科学组委员
美国南加州大学(USC Keck Medical Center)访问学者
从事泌尿外科临床工作10余年，对于泌尿外科常见疾病的诊疗具有较为丰富的经验。主攻膀胱肿瘤的手术与综合治疗。擅长腹腔镜根治性全膀胱切除术，腹腔镜肾脏、肾上腺手术及各类经尿道腔内手术。
病例信息
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病史
男性，57岁。
主诉：因“间断性无痛性肉眼血尿2月余”入院。
现病史：
患者来院前2月余出现无明显诱因下肉眼血尿，呈全程无痛性，色淡红，未见明显血块，无腰腹痛，不伴发热，活动后加重，休息及饮水后血尿减轻；
当地医院行泌尿系彩超，提示膀胱占位，未行特殊处理；
本次为求进一步吃鸡科技卡盟治疗就诊于我院，拟“膀胱占位性病变，II型糖尿病”收住我科；
病程中患者无发热、寒战，小便如上所述，大便正常，近期体重无显著减轻。
既往史：既往糖尿病病史、无手术史、外伤史、输血史、过敏史。
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辅助检查
2021年9月25日，MRI提示：膀胱左侧壁及后壁增厚，局部凸向腔内，呈长T1长T2信号，考虑膀胱癌可能；双侧腹股沟小淋巴结，盆腔未见明显肿大淋巴结。
2021年9月25日，LCT（尿液）提示：连续3次查见癌细胞。
2021年9月25日，膀胱镜检提示：膀胱左后壁可见一类圆形实体性占位，大小约4*3cm、凸入腔内、宽基，表面附着坏死组织；未累及输尿管开口；占位取3枚组织活检，镜检结果为高级别尿路上皮癌，需结合临床。
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诊断结果
膀胱恶性肿瘤（cT2bNM0 0）、II型糖尿病。
图1 患者2021年9月于我院初诊时的MRI结果
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患者治疗经过
2021年10月，与患者沟通后，拟初步治疗方案为替雷利珠单抗200mg/21d（1周期） 吉西他滨加顺铂（GC）新辅助化疗。
2022年1月7日，经新辅助治疗4个周期，期间患者出现轻微皮肤瘙痒症状，予以口服抗过敏药物后好转，余未诉明显不适；用药期间动态监测血生化指标，均未见明显异常。随后复查MRI，检查结果提示膀胱左侧壁及后壁稍增厚，局部呈结节状凸向腔内，长径约8.8mm，呈长T1长T2信号，较2021年10月病灶明显缩小。
图2 2022年1月患者复查MRI的结果
2022年1月10日，结合患者意愿，行保留膀胱手术治疗，选择术式为lap-经膀胱膀胱肿瘤切除术。术后送检灰白肿物，大小2.5cm*2.0cm*1.2cm，病理镜检为低级别乳头状尿路上皮癌，局灶区域细胞密集丰富，核分裂象易查见，考虑伴高级别乳头状尿路上皮癌，累及黏膜固有层，肌层未见明确浸润，术后综合评估T1HG。
图3 2022年1月患者行保留膀胱手术
2022年1月，术后继续进行第5-8周期的辅助治疗。第5周期给药后，患者出现血小板轻度下降，属CTCAE I 级，考虑免疫治疗相关性不良反应，予地榆升白片 升血小板胶囊口服治疗后好转；其后6-8周期给药前使用重组人粒细胞刺激因子 。
2022年4月30日，复查盆腔增强CT，检查提示膀胱内未见软组织肿块，膀胱前壁稍毛糙略增厚，周围组织片絮影。
病例回顾与分析
图4 患者的新辅助治疗历程
病例回顾
该患者因“间断性无痛性肉眼血尿2月余”入院，当地医院行泌尿系彩超，提示膀胱占位，但未行特殊处理。本次为求进一步治疗就诊于我院，我院初步诊断结果为膀胱恶性肿瘤（cT2bN0M0）。该患者较年轻，不仅希望治愈肿瘤，还希望尽可能的保证生活质量和外形美观，提出保留膀胱的想法。经临床初步评估，先予以患者替雷利珠单抗200mg/21d（1周期） GC新辅助化疗方案。新辅助治疗4个周期后，复查MRI提示膀胱壁肿块明显缩小。结合患者意愿，经科室讨论后拟行进一步保膀胱综合治疗方案：手术 术后辅助治疗。但患者镜检时发现存在尿道狭窄情况，最大限度经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）无法实施。于2022年1月10日，行保留膀胱手术治疗，选择术式为lap-经膀胱膀胱肿瘤切除术。手术样本病理结果为T1高级别肿瘤，术后继续进行替雷利珠单抗第5-8周期的辅助治疗。2022年4月30日，复查盆腔增强CT提示，膀胱未见肿瘤。目前的诊疗方案依旧予以替雷利珠辅助治疗。
病例分析
本病例是一例通过新辅助治疗降期配合部分切除术进行保留膀胱治疗的临床案例。在协助患者进行治疗决策时，主要面临两个问题：（1）保膀胱治疗方案中药物的选择；（2）尿路狭窄患者保膀胱手术方式的选择。以顺铂为基础的新辅助化疗已经成为现阶段MIBC的标准治疗，在临床中常有患者在新辅助治疗降期后拒绝进行根治术，国外对此类患者的回顾性研究发现，cT2患者降期后的总体预后较好。该方案更多的问题在新辅助化疗临床降期率不够理想。随着免疫药物的不断研发，新辅助免疫联合化疗治疗为MIBC患者带来了新希望。在本中心参加的BGB-A317-2002研究2的中期结果中，可以看到替雷利珠单抗联合GC方案为患者带来了深度缓解：达到病理学完全缓解（pCR）的患者高达54.5%，病理降期率达到77.3%，相较于单纯新辅助GC方案有50%以上的提升。基于临床研究中的经验，结合患者强烈的保膀胱意愿，患者选择进行替雷利珠单抗联合GC方案治疗，影像学评估发现治疗后膀胱壁肿块明显缩小，为实行保留膀胱手术治疗创造了合适时机。
图5 BGB-A317-2002-IIT研究中期分析结果
保膀胱手术是保留膀胱治疗的重要组成部分，临床中常用的手术手段包括根治性TURBT或膀胱部分切除手术。该患者由于尿路狭窄无法行常规的cTURBT手术，本科室创造性地结合腹腔镜和经膀胱的膀胱肿瘤整块切除手术，在腹腔镜下完整切除了患者病灶处的残余肿瘤。因病理结果显示残余为T1高级别肿瘤，经综合评估及患者对于前序治疗的良好应答，患者选择继续进行免疫治疗以防止肿瘤复发。
点评专家
于德新 教授
主任医师 教授 博士生导师
安徽省首届“江淮名医”
安徽医科大学第二附属医院泌尿外科主任
安徽省抗癌协会副理事长
安徽省抗癌协会泌尿生殖肿瘤分会主任委员
中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤分会委员
中华医学会泌尿外科学分会第七届全国委员
中华医学会器官移植学分会委员
中国医师协会器官移植学会委员
中国研究型医院学会移植专业委员会委员
中华医学会安徽生殖医学分会副主任委员
专家点评
于德新教授
膀胱癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，对于MIBC来说，尽管膀胱癌新辅助化疗的疗效已被大量研究所证实，但是其复发及转移的风险依旧很高。在临床中，约40%患者不适合顺铂化疗，主要原因包括肾小球滤过率（eGFR）<60ml/min、听力受损、心衰和外周神经疾病等。除此之外，新辅助化疗的主要局限之处在于，对化疗无应答的患者造成错失手术时机，导致肿瘤进展或转移，但目前尚无准确的筛选无应答患者的方法3。
跨越新辅助化疗局限性的另一方法是直接提升方案的有效率。本中心参与的BGB-A317-2002研究就是以提升新辅助治疗有效率为主要目的的临床研究。从ASCO公布的中期分析数据及我们的临床感觉中，已经看到了较为直观的有效率提升。其中，cT2临床分期的患者降期率更是超过90%2，如此高的有效率，也为临床中另一部分希望保留膀胱的患者提供了选择。在该案例中，采用替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案，患者的肿瘤从4cm缩小至0.88mm，为患者创造了绝佳的手术时机。此外，有病灶残留时术后继续积极沿用新辅助有效的药物进行辅助治疗（第5-8周期），从临床肿瘤学上角度来看十分合理，新辅助治疗相当于患者用自己的肿瘤进行了一次“药敏测试”。从安全性角度，该患者除轻度CF外挂血小板减少及短暂皮肤瘙痒外，无明显药物相关不良反应，出现副反应较传统化疗明显减少，安全性良好，免疫治疗总体是一种安全且管理便利的辅助治疗药物。目前，保膀胱治疗策略正转向多种手段联合的综合治疗，目的是在患者可耐受的基础上提供最大获益。新辅助转化为保膀胱方案在临床中也具备良好的可行性，但同时应积极做好患者的管理和随访，以避免潜在疾病复发造成不良后果。总之，泌尿科医生致力于探索更好的综合治疗方案，从而为患者带来生存获益与生命质量提高。
编者手札
保膀胱治疗在一定程度上平衡了MIBC患者的肿瘤控制与生活质量，是RC的替代及补充。近年来，随着膀胱癌药物研发的加速，免疫治疗已经为MIBC患者带来了明确的生存获益。目前，有多项免疫治疗联合化疗的研究在开展中，前期的研究结果证实了其疗效优异。上述这份病例也提示我们，替雷利珠单抗联合化疗能提高患者治疗后的CR，改善患者的生活质量，我们也期待在将来，替雷利珠单抗能为越来越多的MIBC患者带来保留膀胱的机会！
参考文献：
1.中华医学会泌尿外科学分会，中国膀胱癌联盟.肌层浸润性膀胱癌保留膀胱综合治疗专家共识[J].中华泌尿外科杂志，2022，43（6）：401-406.
2.Tianxin Lin, Jian Huang, et al. Interim results from a multicenter clinical study of tislelizumab combined with gemcitabine and cisplatin as neoadjuvant therapy for patients with cT2-T4aN0M0 MIBC（ChiCTR2000037670）.Poster Session-Abstract 4580.
3.李云云, 王自勇, 韦海荣, 詹辉, 王海峰, 王剑松.膀胱癌精准化新辅助化疗研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2019, 46(22): 1177-1180.
编辑：yt
审校：冰鑫
执行：LR
