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肥胖是需要长期治疗的慢性疾病，会增加2型糖尿病、高血压和心血管疾病的风险，或导致一系列并发症，进而影响预期寿命并降低生活质量。对超重或肥胖者来说，生活方式干预是首选的治疗方式，但仍有部分患者由于种种原因，不能达到预期的减重目标，需通过药物辅助进行减重。
目前，GLP-1受体激动剂如利拉鲁肽、司美格鲁肽等已被美国FDA批准用于治疗特定肥胖症患者。GLP-1是肠道细胞分泌的一种激素，除了可刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌从而促进血糖代谢，它还能起到延缓胃排空和抑制食欲的作用。
在GLP-1信号通路以外，研究人员也在试图模拟其它与饥饿和饱腹感相关的激素的作用。其中之一就是胰淀素（amylin），它是一种激发饱腹感的激素。卡格列肽（cagrilintide）是第一个被研究用于体重管理的长效胰淀素类似物，它的疗效和安全性如何呢？
近日，来自加拿大卡尔加里大学卡明医学院的David C W Lau教授及其团队在医学顶级期刊《柳叶刀》(The Lancet)上重磅发文，报告了cagrilintide应用于超重和肥胖人群体重管理的初步疗效和安全耐受性。
结果显示，作为生活方式干预的辅助手段，每周一次注射cagrilintide治疗，26周后平均减重可多达11.5 kg，且安全可耐受，有望为减肥治疗提供新方案。
截图来源：The Lancet
该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照和阳性对照、剂量探索2期试验，在加拿大、日本、英国和美国等10个国家的57个研究中心进行。受试者满足以下标准：
- 年龄≥18岁，未患糖尿病；
- 体重指数（BMI）≥30kg/m2；或BMI≥27kg/m2，且患有高血压或血脂异常。
2019年3月1日至8月19日，该研究共纳入706名受试者，按照6:1的比例随机分配至药物组或安慰剂组：
- 每周皮下注射一次cagrilintide，分5个剂量组（0.3mg，0.6mg，1.2mg，2.4mg，4.5mg）：每组100-102人；
- 每日皮下注射一次利拉鲁肽3.0mg组：99人；
- 剂量匹配的安慰剂组：101人。
研究共持续32周，其中治疗周期长达26周（包括6周的剂量递增期），以及6周无治疗的随访期。
研究的主要终点是从基线检查到第26周时体重的百分比变化，对所有随机分组的参与者的治疗效果进行评估。对至少接受一剂随机治疗的所有参与者进行安全性评估。
安全有效，适用于超重或肥胖人群的长期体重管理
▲各治疗组的体重变化：相较于利拉鲁肽组（红色），cagrilintide 4.5 mg组（紫色）有更多患者减重幅度超过5%、10%和15%（图片来源：参考资料[1]）
- 在各治疗组中，永久性停药治疗（n=73 [10%]）的发生率相似，主要是由不良事件(n=30 [4%])引起。共有29名受试者（4%）退出了试验。
- 基于试验药物评估（假设所有参与者在整个试验期间都坚持治疗），与安慰剂组（减重3.0% [3.3kg])相比，所有剂量的cagrilintide组（0.3 mg-4.5 mg, 减重6.0%-10.8% [6.4 kg -11.5 kg]）平均体重减轻百分比更大。与利拉鲁肽3.0mg组相比，cagrilintide 4.5mg组的受试者体重减轻也更明显（减重10.8% [11.5 kg] vs 9.0% [9.6 kg]）。
- 基于治疗策略评估（不论参与者是否中断或退出治疗），也观察到相似的体重减轻结果。
- 在安全性方面，最常见的不良事件是胃肠道功能紊乱（如恶心、便秘和腹泻）和给药部位反应。与安慰剂组相比，注射cagrilintide 0.3 mg-4.5 mg的受试者发生胃肠道不良事件的比例更高（41%–63% vs 32%），主要是恶心（20%-47% vs 18%）。
研究表明，对超重和肥胖患者，应用cagrilintide治疗，可显著减轻体重且耐受性良好。同时，不同剂量的cagrilintide都对体重的影响效用明显，该试验结果为进一步开展3期试验提供了科学依据，未来可对更高剂量的cagrilintide的使用效果做深入研究。
图片来源：123RF
未来可期：每周一次，为肥胖症患者用药提供新选
《柳叶刀》同期评论文章对cagrilintide的临床应用前景进行了肯定。文章认为，在这项研究中，相比利拉鲁肽每日注射一次，使用cagrilintide每周给药一次，减轻体重的临床意义更显著，患者的依从性也更高。之后，可通过更长时间的试验进一步验证，同时探索更高级别的医学证据，为肥胖症患者带来更好的治疗选择。
从另一方面来看，cagrilintide的作用机制与现有减重药物不同，潜力巨大，可作为肥胖治疗的新型有效药物使用，有望改变目前肥胖症患者的用药格局，为临床医生提供了用药新选择。此外，cagrilintide与GLP-1受体激动剂结合，可能会起到协同增效的效果。关于联合治疗的效果，未来可通过更多临床试验来进行检验。
期待，在不久的将来，这款创新药物能够持续取得积极的研究结果，带来新的疗法，也期待未来还会有更多适用于特定人群的减肥药物面世，为超重和肥胖人群提供更多的用药选择。
参考资料
[1] David C W Lau, Lars Erichsen, AnnMarie Francisco, et al., (2021). Once-weekly cagrilintide for weight managementin people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind,placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01751-7
[2] Kishore M Gadde，David B Allison. (2021).Long-acting amylin analogue for weight reduction. The Lancet. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01999-1
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